In einer fernen Zukunft: Nach einem 50 Jahre währenden Krieg ist die Erde ein verwüsteter Planet und die meisten Überlebenden sind unheilbar erkrankt. Der Wissenschaftler Dr. Azuma forscht an einer genetischen Methode um die Menschheit zu heilen. Um seine Forschungen finanzieren zu könne, geht er einen unheilvollen Pakt mit dem Militär ein. Die Armee ist sehr interessiert an Azuma’s Experimenten, da durch seine Hilfe verletzte Soldaten schnell wieder kampftauglich gemacht werden könne. Doch ein Unfall in seinem forschungslabor hat schwerwiegende Folgen für die gesamte Welt: Aus der revolutionären Nährlosung erwachsen intelligente Mutantenwesen, welche die menschliche Rasse als Bedrohung ansehen. Die Mutanten nennen sich selbst “Neo Sapiens” und erklären schlussendlich der Menschheit den Krieg. Dr. Azuma hingegen nutzt seine Nährlösung, um seinen im Gefecht gefallenen Sohn Tetsuya wieder zum Leben zu erwecken. Das Experiment gelingt, doch Tetsuya entwickelt übernatürliche Kräfte. Gefangen in einem Schutzanzug, der sein unkontrolliertes Muskelwachstum hemmt, kehrt er zurück zur umkämpften Zone 7, dem Ort wo er sein ursprüngliches Leben verlor. Hier erkennt er dann seine wahre Bestimmung – Er ist Casshern, der Beschützer der Menschheit.

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