An ihrem erstem Arbeitstag als Assistenzärztin im Denver Memorial Hospital hofft Emily Owens (Mamie Gummer), ihre High School-Vergangenheit als schüchterne und unbeliebte Streberin endlich hinter sich zu lassen und als souveräne Ärztin neben ihrem fachlichen Idol Dr. Gina Beckett (Necar Zadegan) durchstarten zu können. Als sie ihre alte Widersacherin aus der High School, Cassandra Kopelson (Aja Naomi King), als neue Kollegin wiedertrifft, wird Emily klar, dass sie auch im Berufsleben nicht vor zwischenmenschlichem Drama sicher ist. Sie hofft auf die moralische Unterstützung ihres Kumpels und heimlichen Schwarms Will Collins (Justin Hartley), der ebenfalls als Assistenzarzt der Chirurgie im Krankenhaus gelandet ist. Außerdem freundet sie sich mit Tyra Granger (Kelly McCreary) an, die aus ganz anderen Gründen Außenseiterin in der Gruppe der „Neuen“ ist.

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