Der ehemalige Superschurke Gru ist zahm geworden und lebt ein beschauliches Leben mit seinen drei Adoptivtöchtern Margo, Edith und Agnes. Als ein neuer Superschurke auf den Plan tritt, werden seine Fähigkeiten noch einmal gefordert - von der hübschen Agentin Lucy. Voller Eifer werfen er und seine treuen Minions sich in die Aufgabe, die Welt zu retten. Dabei kommen Gru seine plötzlich erwachenden, romantischen Gefühle für Lucy ganz schön in die Quere.

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