In den 1960er-Jahren wird die Stadt Newark, New Jersey, von Rassenunruhen erschüttert. Italo-Amerikaner und Schwarze stehen sich feindselig gegenüber. Als Gangster von beiden Seiten in den Konflikt einsteigen, nehmen die Ereignisse eine tödliche Wendung. Mitten in diesen Unruhen steht Dickie Moltisanti (Alessandro Nivola), der als Oberhaupt der italo-amerikanischen Mafiafamilie die illegalen Geschäfte leitet. An seiner Seite wächst Tony Soprano (Michael Gandolfini) zu einem namhaften Mafia-Mitglied heran, der sich die Eigenheiten des Lebens in der Unterwelt schnell aneignet. Tony ist fasziniert von der Macht seines Onkels Dickie und dieser weiß, wie er den Respekt des Jungen für seine dreckigen Geschäfte nutzen kann. Allerdings ahnt der Mentor nicht, dass sein Lehrling das Spiel bald in Perfektion beherrscht.
Prequel zur Serie „Die Sopranos“, in dem der junge Tony Soprano im Mittelpunkt steht. In „Die Sopranos“ wurde dieser von James Gandolfini gespielt, in „The Many Saints Of Newark“ schlüpft dessen Sohn Michael Gandolfini in die Rolle.